Синегнойная палочка получила устойчивость к антибиотику последнего резерва; Naked Science

Синегнойная палочка получила устойчивость к антибиотику последнего резерва; Naked Science

Инфекции, вызванные P.аeruginosa. Чувствительность и антибиотикорезистентность синегнойной палочки

P.аeruginosa (синегнойная палочка) — один из основных возбудителей гнойно-воспалительных процессов, особенно в условиях стационара. Первое описание раневой инфекции, вызванной синегнойной палочкой, принадлежит Люке (1862), отметившему характерное сине-зелёное окрашивание перевязочного материала. Первая вспышка госпитальной инфекции, вызванной P.аeruginosa, зарегистрирована в 1897 г.

Эпидемиология

P.аeruginosa распространена повсеместно, существенное значение в циркуляции возбудителя имеет вода, в которой он может выживать до года (при 37°С), в том числе во многих растворах, применяемых в медицине (например, жидкость для хранения контактных линз). Иногда входит в состав нормальной микрофлоры (кожа паха, подмышечной области, ушей, носа, глотки, ЖКТ). P.аeruginosa вызывает до 15-20% всех внутрибольничных инфекций.

Свойства возбудителя

Грамотрицательные палочки, подвижны, имеют 1-2 полярных жгутика, в мазке располагаются одиночно, попарно, короткими цепочками, синтезируют крахмалоподобное вещество типа внеклеточной слизи, более вирулентные штаммы синтезируют повышенное его количество. Хорошо растет на простых питательных средах, имеет ограниченную потребность в питательных веществах. Растет в широком диапазоне температур (4-42°С). Выраженный хемоорганотроф, строгий аэроб, протеолитическая активность сильно выражена, сахаролитическая низкая. Продуцирует бактериоцины — пиоцины (белки, оказывают бактерицидный эффект на микроорганизмы аналогичного или генетически близкого вида). Характерным является пигментообразование. Наиболее часто встречаются: пиоцианин (окрашивает среду, отделяемое ран в сине-зелёный цвет), флюоресцин (флюоресцирует при УФ-облучении). Некоторые штаммы могут синтезировать и другие пигменты. Высоковирулентные штаммы синтезируют пиоцианин, обладающий свойствами бактериоцина, в больших количествах. При выделении культур могут наблюдаться атипичные непигментированные штаммы.

Патогенное действие обусловлено образованием экзотоксинов и высвобождением эндотоксинов при гибели клеток. Вырабатывает следующие экзотоксины: экзотоксин А — вызывает нарушение организации матрицы белкового синтеза, экзоэнзим S — вызывает глубокие патологические процессы в лёгких, цитотоксин — вызывает нейтропению и цитолиз других клеток, гемолизины, фосфолипазы. Среди продуктов жизнедеятельности значение имеют энтеротоксический фактор (возможно ответственный за развитие диарейного синдрома), фактор проницаемости, нейраминидаза (нарушает метаболизм нейраминовой кислоты), протеолитические ферменты (протеазы, коллагеназа).

Имеет соматический О и жгутиковый Н антигены, у мукоидных штаммов можно обнаружить капсульный К антиген.

Патогенез поражений

Несмотря на наличие большого количества факторов вирулентности, инфекции редко наблюдаются у лиц с нормальной резистентностью и неповреждёнными анатомическими барьерами. Большинство штаммов обладает поверхностными ворсинками, обеспечивающими адгезию к эпителию. Взаимодействие с клетками реализуется через рецепторы, определенную роль играет вырабатываемая слизь. Прикрепление стимулирует дефицит фибронектина, наблюдаемый при муковисцидозе и других хронических заболеваниях лёгких. Типичный внеклеточный паразит, размножение прямо обусловлено способностью противостоять действию факторов резистентности [1]. Основную роль в патогенезе поражений играют токсины возбудителя.

Клинические проявления

Не характерна высокая инвазивность, течение инфекций тяжёлое, выраженный фатальный характер носят септицемии. По данным многоцентрового исследования грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций в ОРИТ в России, на долю P.aeruginosa приходилось 18% всех выделенных штаммов (второе место после кишечной палочки) [2]. Является одним из основных возбудителей нозокомиальных пневмоний, поражений мочеполовой системы у урологических больных, вызывает 20-25% гнойных хирургических инфекций и первичных граммотрицательных бактериемий. Часто встречается у больных с ожогами, заболеваниями мочевого пузыря. Факторы инфицирования: нарушение правил стерилизации, хранения и применения сосудистых и мочевых катетеров, игл для поясничной пункции, а также различных растворов, применяемых в медицине [1].

Лабораторная диагностика

Заподозрить синегнойную инфекцию позволяет характерное окрашивание ран, перевязочного материала в сине-зелёный цвет. Для выделения идентификации возбудителя используют культуральный метод. Забор материала следует производить до начала антибактериальной терапии. Растет на простых питательных средах, в частности используют агар Мюллер-Хинтон. При росте на плотных средах дает характерный феномен радужного лизиса, развивающийся спонтанно, при образовании пигмента окрашивает некоторые среды в зелёный цвет. Используется метод пиоцианинотипирования, основанный на том, что штаммы резистентны к своему пиоцианину и обладают различной чувствительностью к пиоцианинам других штаммов. На жидких средах дают рост в виде поверхностной пленки, со временем образуется помутнение, распространяющееся сверху вниз.

Лечение

Инфекции, вызванные синегнойной палочкой, плохо поддаются терапии в связи с множественной её резистентностью, передаваемой R-плазмидами. Механизмы резистентности: блокада транспорта препарата к внутриклеточной мишени (анатомические особенности поверхностных структур) и инактивация ферментами (бета-лактамазы инактивируют пенициллины и цефалоспорины, ацетилтрансфераза и нуклеотидаза инактивируют аминoгликозиды). В многоцентровом исследовании NPRS-3, синегнойная палочка отличалась очень высоким уровнем резистентности к гентамицину (61,3%), а также к пиперациллину, пиперациллину/тазобактаму, ципрофлоксацину. Наиболее активными в отношении P.aeruginosa являлись амикацин (резистентность 6,7%) и цефтазидим (резистентность 11,2%), меропенем (резистентность 3%) [3].

Антибактериальная терапия нозокомиальных инфекций установленной этиологии

МикроорганизмПрепараты выбораАльтернативные препараты
монотерапиякомбинации
P.aeruginosaЦефтазидим

Ципрофлоксацин

Цефтазидим + аминогликозиды

Ципрофлоксацин + аминогликозиды

Антисинегнойные пенициллины (за исключением ОРИТ), азтреонам или карбапенемы + аминогликозиды

Комментарии: Частота цефтазидиморезистентных штаммов в среднем по ОРИТ в России составила 11%; отмечен рост имипенемо- и ципрофлоксацинорезистентных штаммов (соответственно, 19% и 30%)

Профилактика

Возбудитель устойчив к действию антисептиков и дезинфектантов, может сохраняться в растворах фурацилина, способен нейтрализовывать некоторые дезинфектанты, чувствителен к высушиванию, хлорсодержащим веществам, высоким температурам и давлению. Создана вакцина Aerugen, предназначенная для профилактики инфекций, вызываемых Pseudomonas aeruginosa, разработанная фирмами Berna Biotech и Orphan Europe для применения у пациентов с муковисцидозом. Ожидается, что новая вакцина поступит на рынок в 2005 году, и её мировые продажи достигнут 18-30 млн. долларов США. Основным в профилактике внутрибольничных инфекций остается соблюдение правил асептики и антисептики.

Материалы по теме

  • Сравнительная активность антисинегнойных антибиотиков в отношении нозокомиальных штаммов Pseudomonas aeruginosa, выделенных в отделениях реанимации и интенсивной терапии России
    Л.С. Страчунский, Г.К. Решедько, О.У. Стецюк, А.С. Андреева, А.Г. Щебников, исследовательская группа РОСНЕТ.
    Журнал КМАХ, 2003; 5:35-46. [Статья в формате PDF] (317 кб)
  • Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии
    под редакцией Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова
    • Группа монобактамов
    • Группа аминогликозидов
    • Группа хинолонов/фторхинолонов
    • Группа пенициллинов
    • Группа цефалоспоринов

Инфекции, вызываемые P.aeruginosa

  • Вспышки нозокомиальных инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa, связанные с дефектами бронхоскопического оборудования
    Результаты двух исследований, опубликованные в авторитетном медицинском журнале — The New England Journal of Medicine, показывают, что проведение бронхоскопических обследований и манипуляций может быть причиной возникновения вспышек нозокомиального инфицирования пациентов Pseudomonas aeruginosa.
  • Источником инфекции явилась больничная сеть водоснабжения
    За 14 месяцев семь пациентов, находившихся на лечении по поводу злокачественных новообразований крови в клиниках штата Айова, были инфицированы полирезистентным штаммом Р.aeruginosa. Исследования по типу «случай-контроль» показали, что резервуаром инфекции явилась водопроводная система.
  • Контаминация горячих ванн Pseudomonas aeruginosa
    Исследователи, из университета Wisconsin в г. Мэдисон (США) в февральском номере журнала Clinical Infectious Diseases описывают случай возникновения некротизирующей пневмонии, которая возникла после принятия горячей ванны, контаминированной Pseudomonas aeruginosa.
  • Вспышка «синдрома горячей стопы», вызванного P.aeruginosa
    В марте-мае 1998 г. в Канаде была зафиксирована вспышка «синдрома горячей стопы», возможно вызванного P.aeruginosa, у 40 детей в возрасте от 2 до 15 лет, пользовавшихся одним бассейном.
  • Чувствительность полирезистентных штаммов Pseudomonas aeruginosa в отделениях интенсивной терапии: результаты исследования MYSTIC
    Европейской исследовательской группой проведено исследование чувствительности клинических штаммов P.aeruginosa к меропенему и другим антибиотикам (MYSTIC — Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection), выделенных от пациентов в следующих отделениях: гематологическом, ОРИТ, палатах общего профиля и у пациентов с муковисцидозом. Во всех отделениях пациентам проводили антибактериальную терапию меропенемом.
  • Применение азитромицина у пациентов с муковисцидозом, инфицированных Pseudomonas aeruginosa
    Для определения взаимосвязи между применением азитромицина и функционированием лёгких у пациентов с муковисцидозом было проведено многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, охватившее период с 15 декабря 2000 г. по 2 мая 2002 г. и проходившее в 23 центрах в США.
  • Применение аминогликозидов у пациентов с муковисцидозом
    Применение аминогликозидов у данной категории пациентов обусловлено активностью против Pseudomonas aeruginosa, синергизмом с бета-лактамами и высокими концентрациями в мокроте.
  • Антимикробный пептид эффективен при лечении ожоговых ран, инфицированных Pseudomonas aeruginosa
    Синтетический пептид D2A21, обладающий антимикробными свойствами, тормозит рост Pseudomonas aeruginosa у крыс с инфицированными ожоговыми ранами, что приводит к значительному увеличению выживаемости.
  • Азитромицин снижает у ВИЧ-инфицированных риск развития инфекций, вызванных P.aeruginosa
    В журнале American Journal of Infection Control опубликованы результаты исследования американских ученых, касающиеся распространенности инфекций, вызванных P.aeruginosa, среди ВИЧ-инфицированных.

Профилактикa

  • Американская медицинская ассоциация предложила FDA регулировать потребление антимикробных веществ потребителями
    Американская медицинская ассоциация (АМА) выступила с предложением ограничить использование бытовых гигиенических средств, содержащих антимикробные компоненты.
  • Вакцина для профилактики инфекций, вызываемой Pseudomonas aeruginosa, получает статус «препарата-сироты» в странах ЕС
    Вакцина Aerugen для профилактики инфекций, вызываемой Pseudomonas aeruginosa, разработанная фирмами Berna Biotech и Orphan Europe для применения у пациентов с муковисцидозом, стала первой вакциной, получившей в Европе статус препарата для лечения редких болезней («препарат-сирота»).

Вопросы и ответы

  • Известно, что аминогликозиды не создают высоких концентраций в ткани лёгких; насколько обоснованно их применение при госпитальной пневмонии вызванной P.aeruginosa?

Учитывая невысокое проникновение аминогликозидов в ткани, фармакодинамической предпосылкой их высокой клинической эффективности является создание концентрации в крови и /или очаге инфекции в 10 и более раз превышающих МПК возбудителей (Сmax/МПК > 10). Кроме того, при нозокомиальной пневмонии, вызванной P.aeruginosa, аминогликозиды обоснованно назначать только в комбинации с бета-лактамными антибиотиками, обладающими антисинегнойной активностью (цефоперазон, цефтазидим и т.д.) так как в некоторых случаях это повышает активность препаратов и уменьшает частоту появления резистентных штамов P.aeruginosa.

  1. Kamnev Y.V., Firsov A.A., Dombrovsky V.S. e.a. Clinical trial of amikacin once-daily: focus on penetration into bronchial secretions. European Bulletin of Drug Research. 1993; 2:35-9.
  2. Craig W. Pharmacocinetic/pharmacodinamic parameters: rational for antibacterial dosing of mice and man. J Antimicrob Chemother. 1996; 37: 645-63.

Литература, использованная при подготовке выпуска:

  1. Медицинская микробиология под ред. Покровского, М.: Гэотармед,1999 г.
  2. Нозокомиальные инфекции. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии под редакцией Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова
  3. Состояние резистентности к антиинфекционным химиопрепаратам в России. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии под редакцией Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова

Статья подготовлена для тематической рассылки «Актуальные проблемы медицины»

Pseudomonas aeruginosa, синегнойная палочка, пиоцин, Aerugen, нозокомиальные инфекции

Архив

КОНСУЛЬТАНТ

Hauser А. R., Sriram P.
Postgrad Med 2005;117(1):41-8

Грамотрицательная бактерия P. aeruginosa может инфицировать многие органы и ткани (см. таблицу 1). Это возбудитель, чаще всего высеиваемый у пациентов, госпитализированных более 1 недели назад. Поскольку синегнойная палочка поражает в первую очередь пациентов с нарушенным физическим барьером против инвазии бактерий (наличие ожогов, внутривенного, мочевого или диализного катетера, эндотрахеальной трубки) или иммунодефицитом (неонатальный период, наличие муковисцидоза, СПИДа, нейтропении, дефицита комплемента, гипогаммаглобулинемии и ятрогенной иммуносупрессии), она считается оппортунистическим патогеном.

Таблица 1.
Роль P. aeruginosa как возбудителя гнойных процессов (CDC, США, 1990–1996 гг.)

Более чем в половине случаев данная бактерия синтезирует зелено-голубой пигмент пиоцианин. Часто Pseudomonas обусловливает характерный сладковатый запах. Синегнойная палочка способна расщеплять большое количество химических соединений и поэтому часто инфицирует внутривенные растворы, больничное оборудование и даже дезинфекционные растворы. Это вызывает эпидемии, при которых многие пациенты инфицируются одним и тем же штаммом, первично происходящим из одного источника.

Даже при отсутствии такой эпидемии P. aeruginosa часто становится причиной нозокомиальной инфекции. На госпитализированных больных воздействуют многочисленные противомикробные средства, благодаря первичной и приобретенной резистентности к которым данный микроорганизм обладает селективными преимуществами над другими с точки зрения колонизации и последующего развития инфекции. Кроме того, в связи с полирезистентностью синегнойная палочка часто представляет собой дилемму относительно лечебной тактики. Инфекции, вызванные P. aeruginosa, зачастую сопровождаются осложнениями и могут представлять опасность для жизни.

Бактериемия, обусловленная P. aeruginosa, в основном возникает при злокачественных заболеваниях, химиотерапии, СПИДе, дефиците иммуноглобулинов, диффузном дерматите, сепсисе при ожогах, сахарном диабете и состоянии после трансплантации органов. К факторам риска инфицирования костей относятся: инъекционная наркомания, сахарный диабет, поражение периферических сосудов, ревматоидный артрит, пожилой возраст или хронические декомпенсированные заболевания, состояние после операции или проникающей травмы. Риск развития инфекции ЖКТ наиболее высок у новорожденных, а также у детей в целом, у лиц с нейтропенией или гематологическими злокачественными заболеваниями. Риск заболевания эндокардитом среди инъекционных наркоманов намного выше, чем у больных с ревматизмом или искусственными клапанами сердца.

Таблица 2. Типичная локализация синегнойной инфекции при определенных заболеваниях и клинических ситуациях (по S. Qarah, B. А. Cunha)

Против P. aeruginosa активны отдельные антибиотики, включая несколько β-лактамных (табл. 3). Для лечения инфекций, обусловленных данным микроорганизмом, часто применяются пенициллины с расширенным спектром действия — пиперациллин натрия и двунатриевый тикарциллин. При данной инфекции тикарциллин менее эффективен, чем пиперациллин. Следует отметить, что сочетание указанных антибиотиков с ингибиторами β-лактамов — тазобактамом натрия или клавуланатом калия — повышает их эффективность лишь незначительно. Поэтому для успешного лечения тяжелых инфекций, обусловленных P. aeruginosa, следует применять комбинацию пиперациллина с тазобактамом (Тазоцин, Lederle Laboratories) в более высоких дозах, чем обычно. Хотя большинство цефалоспоринов не эффективны против P. aeruginosa, цефтазидим (Фортум, GlaxoSmithKline) — препарат третьего поколения — и гидрохлорид цефепима (Максипим, BMS) — препарат четвертого поколения — характеризуются высокой и практически аналогичной эффективностью. Антибиотик класса монобактамов азтреонам (Азактам, BMS) можно назначать пациентам с аллергической реакцией немедленного типа на пенициллины. Из карбапенемов меропенем (Меронем, AstraZeneka) несколько активнее против P. aeruginosa, чем имипинем с циластином (Тиенам, MSD).

Таблица 3. Антибиотики, обычно использующиеся для лечения синегнойной инфекции

Пенициллин расширенного спектра действия

3–4 г каждые 4–6 ч.

Динатриевая соль тикарциллина

Пенициллин расширенного спектра действия

3 г каждые 4–6 ч.

Пиперациллин с тазобактамом натрия (Тазоцин)

β-лактамный антибиотик + ингибитор β-лактамазы

4,5 г каждые 6 ч.;

3,375 г каждые 4 ч.

Тикарциллин с клавуланатом калия (Тиментин)

β-лактамный антибиотик + ингибитор β-лактамазы

3,1 г каждые 4–6 ч.

2 г каждые 8–12 ч.

2 г каждые 6–8 ч.

500–1000 мг каждые 6 ч.

1–2 г каждые 8 ч.

400 мг каждые 8 ч. в/в;

750 мг каждые 12 ч. реr os

750 мг в день в/в

400 мг в день в/в

5–7 мг/кг в день или

2 мг/кг каждые 8 ч.

5–7 мг/кг в день или

2 мг/кг каждые 8 ч.

15 мг/кг в день или

7,5 мг/кг каждые 8–12 ч.

* Антибиотики вводятся внутривенно, если нет особых примечаний; указанные дозы назначаются при условии нормальной функции почек.

Преимущество представителей класса фторхинолонов ципрофлоксацина, левофлоксацина и гатифлоксацина заключается в том, что их можно вводить как внутривенно, так и реr os, благодаря чему возможно амбулаторное лечение с помощью упомянутых препаратов. Среди перечисленных антибиотиков наиболее эффективным против P. aeruginosa является ципрофлоксацин.

Представители аминогликозидов гентамицин, тобрамицин и амикацин были краеугольным камнем лечения синегнойной инфекции. Среди них наиболее активным in vitro является тобрамицин. Однако аминогликозиды имеют несколько ограничений: они плохо проникают в легкие и секрет бронхолегочного дерева и не действуют в кислой среде. Поэтому понятно, почему данные препараты в режиме монотерапии бывают недостаточно эффективными для лечения некоторых тяжелых форм синегнойной инфекции. К тому же они часто вызывают серьезные побочные реакции, такие как нефротоксичность и ототоксичность.

P. aeruginosa склонна развивать резистентность практически к любому антибактериальному препарату (табл. 4). Резистентность проявляется на трех уровнях: первичном, приобретенном и во время лечения. При выборе антибиотика для лечения больных, инфицированных P. aeruginosa, следует учитывать все виды резистентности.

1999; США, амбулаторные и госпитальные больные

1999; Европа, амбулаторные и госпитальные больные

1996-1997; США, ОИТ

Neuhauser et al.

1994-2000; США, ОИТ

1992; клиническая больница на 500 коек

1990-1993; США, ОИТ

1986-1993; больницы Великобритании

Примечания. ОИТ — отделение интенсивной терапии; н/д — нет данных.

*Данные касаются микроорганизмов с чувствительностью к антибиотику высокой и средней степени.

В целом природная чувствительность P. aeruginosa ко многим антибиотикам, таким как ампициллин, большинство цефалоспоринов и макролиды, ниже, чем чувствительность других грамотрицательных бацилл, благодаря наличию относительно непроницаемой наружной клеточной стенки и способности к активному транспорту некоторых антибиотиков из клетки, что предотвращает их накопление. P. aeruginosa также содержит β-лактамазу, которая способна разрушать многие β-лактамные антибиотики.

Синегнойная палочка может расти организованными колониями на поверхности инородных тел организма (например, катетеры), образуя биопленки, в результате чего резистентность некоторых бактерий к антибиотикам повышается, если сравнивать с их ростом в форме планктона (суспензия в жидкости).

В результате мутаций или получения экзогенного генетического материала у P. aeruginosa может развиваться резистентность к любому антипсевдомонадному антибиотику. Например, β-лактамаза типа AmpC способна разрушать β-лактамные антибиотики, такие как пиперациллин и цефтазидим. Кстати, ингибиторы β-лактамаз — тазобактам, сульбактам натрия и клавуланат — не действуют на лактамазу типа AmpC. Механизмы резистентности к различным представителям класса аминогликозидов могут отличаться, поэтому резистентность к гентамицину и тобрамицину зачастую не сопровождается устойчивостью к амикацину.

Согласно недавним исследованиям, в настоящее время прослеживается две опасные тенденции: с годами чувствительность синегнойной палочки к антибиотикам снижается, в особенности это касается пиперациллина, цефтазидима, имипенема и ципрофлоксацина; во-вторых, более 10% высеянных бактерий неадекватно реагируют на большинство антибиотиков, назначающихся, как правило, эмпирически для монотерапии. Так, чувствительность P. aeruginosa, высеянной от больных, лечившихся в отделениях интенсивной терапии США, к ципрофлоксацину снизилась с 89% в 1990–1993 гг. до 68% в 2000 году (Neuhauser M. M. et al., 2003).

Развитие резистентности во время лечения

Даже при назначении антибиотиков согласно результатам антибиотикограммы результат лечения не обязательно будет успешным. К сожалению, P. aeruginosa может приобретать резистентность к антибиотикам во время лечения в результате мутаций, изменяющих пенетрацию или активность антибиотика. Под воздействием антибиотика, попавшего в инфицированную ткань, происходит естественный отбор бактерий с полезными мутациями, в конце концов данные микроорганизмы начинают составлять большинство популяции.

К антибиотикам, для снижения эффективности которых достаточно одной бактериальной мутации, резистентность чаще всего развивается во время лечения. К ним относятся имипенем и фторхинолоны. Например, антибиотикорезистентность развилась у 25–50% пациентов, инфицированных P. aeruginosa, получавших монотерапию тиенамом, и у 33–58% больных, лечившихся только ципрофлоксацином.

Оптимальный подход к лечению тяжелых инфекций, вызванных P. aeruginosa, заключается в назначении эмпирической антибиотикотерапии до получения результатов посева с последующей коррекцией.

Если существует подозрение или подтверждено, что возбудителем тяжелой инфекции является P. aeruginosa, а результаты анализа на чувствительность к антибиотикам еще не получены, следует эмпирически назначить антибиотики, обеспечивающие максимальный лечебный эффект. Последствия отсрочки лечения даже на 2–3 дня могут быть катастрофическими. Учитывая относительно частые случаи резистентности, желательно назначить комбинацию двух антибиотиков.

Выбор антибиотиков зависит от регионарного преобладания резистентности и антибиотикотерапии в анамнезе. Предыдущее лечение Тиенамом, ципрофлоксацином, пиперациллином или цефтазидимом повышает вероятность того, что штамм синегнойной палочки у пациента уже резистентен к данным препаратам. Независимо от того, какой антибиотик назначен, его следует применять в максимальных дозах для повышения активности.

Изменение лечебной стратегии

Как поступить после получения результата антибиотикограммы: применять комбинированное лечение двумя препаратами или будет достаточно монотерапии одним антибиотиком? В данной ситуации комбинированное лечение имеет два преимущества: синергизм препаратов и профилактика резистентности.

Исследования іn vitro доказывают, что определенные комбинации антибиотиков могут синергически уничтожать P. aeruginosa. К антибиотикам-синергистам относятся: (1) антипсевдомонадные β-лактамы (например, пиперациллин, цефтазидим, цефепим, имипенем, меропенем или азтреонам) с аминогликозидом; (2) антипсевдомонадные пенициллины широкого спектра действия с фторхинолоном. Кстати, некоторые данные свидетельствуют, что при одновременном применении два β-лактама могут проявлять антагонизм, то есть эффект будет хуже, нежели при действии каждого из них по отдельности. В качестве примера можно привести комбинацию имипенема с пиперациллином: имипенем является мощным индуктором хромосомной β-лактамазы типа AmpC, однако данный антибиотик устойчив к разрушающему воздействию лактамазы; с другой стороны, пиперациллин не является индуктором β-лактамазы, тем не менее быстро разрушается β-лактамазой в высокой концентрации. При комбинации двух упомянутых β-лактамов имипенем индуцирует синтез β-лактамазы типа AmpC, разрушающей пиперациллин.

Основание для применения одновременно двух антибиотиков для профилактики резистентности заключается в том, что мутировавшие бактерии, у которых появились гены резистентности к одному антибиотику, будут быстро уничтожены другим до того, как успеет развиться резистентность и к нему. Однако эффективность комбинации антибиотиков для профилактики резистентности у людей остается спорной. Например, во время исследования Carmeli В. et al. (1999) 271 больных, инфицированных P. aeruginosa, выяснилось, что комбинированное лечение не приводило к снижению частоты развития резистентности.

С другой стороны, Jacobson K. L. et al. (1995) во время проспективого контролированного исследования больных, инфицированных P. aeruginosa, Enterobacter, Citrobacter или Serratia marcescens, установили, что при комбинированном лечении цефалоспорином расширенного спектра с аминогликозидом резистентность развивалась реже, чем на фоне монотерапии одним цефалоспорином расширенного спектра действия.

Эффективность комбинированного лечения

Существуют ли клинические данные, доказывающие лучшие результаты лечения тяжелых инфекций, вызванных P. аeruginosa, при использовании комбинации двух антибиотиков? В поддержку комбинированного лечения чаще всего упоминается проспективное многоцентровое исследование Hilf M. et al. (1989), анализирующее результаты комбинированного лечения 200 больных с четко установленной бактериемией, обусловленной P. aeruginosa. Смертность при лечении двумя антибиотиками составляла 27%, тогда как при монотерапии — 47% (P = 0,023). Основные недостатки данного исследования: оно не являлось рандомизированным, а 37 (86%) из 43 пациентов в группе монотерапии получали только аминогликозид — такое лечение не было оптимальным.

Недавно Chamot E. et al. (2003) сообщили о 4-кратном снижении смертности у больных с бактериемией, обусловленной P. aeruginosa, которым было назначено комбинированное лечение, по сравнению с адекватной монотерапией, при условии, что лечение начиналось на протяжении суток после забора крови для посева на стерильность. Если же лечение начиналось после получения результатов антибиотикограммы, существенной разности в показателях смертности не прослеживалось. В отличие от приведенных данных, во время других двух исследований (Vidal F. et al., 1996 и Leibovici L. et al., 1997) с помощью комбинированного лечения не удалось достичь лучших результатов. Таким образом, существующие клинические данные, касающиеся комбинированного лечения больных с тяжелыми инфекциями, вызванными P. aeruginosa, неоднозначны.

Полирезистентными считаются штаммы P. aeruginosa, устойчивые к пиперациллину, цефтазидиму, имипенему, гентамицину и ципрофлоксацину. В Европе и Латинской Америке количество таких штаммов достигает 3,6–7,7%.

Учитывая тот факт, что сегодня исследуется недостаточно новых антипсевдомонадных препаратов, врачам придется обратиться к старым средствам, таким как коллистин 1 (колистиметат натрия), или по-новому применять обычные антибиотики. Хотя колистиметат вызывает значительные побочные реакции (в основном нефротоксичность, нейротоксичность и нейромышечную блокаду), он эффективен против большинства полирезистентных штаммов и успешно применялся для лечения инфекций, вызванных данными микроорганизмами. Рекомендуемая доза для внутривенного введения составляет 2,5–5,0 мг/кг/день, а максимальная — 300 мг.

1 Полипептидный антибиотик полимиксиновой группы. (Прим. перев.)

Также можно применять способы введения антибиотиков, благодаря которым достигается высокая концентрация препарата в зоне инфекции (например, аэрозоли аминогликозидов или колистиметата для лечения пневмонии). В определенных случаях для дренирования гнойного очага необходимо хирургическое вмешательство.

Прогноз зависит от локализации очага инфекции. При бактериемии, септицемии, менингите, сепсисе при ожогах и инфекциях глаз он неблагоприятен.

Таблица 5. Факторы, связанные с неблагоприятным прогнозом
у больных с септицемией или бактериемией

Таблица 6. Факторы, связанные с неблагоприятным прогнозом
у больных с инфекцией сердечно-сосудистой системы

Несмотря на то, что многие аспекты лечения тяжелых инфекций, вызванных P. aeruginosa, остаются спорными, можно предложить несколько рекомендаций:

  1. Если заподозрено или известно, что возбудителем тяжелой инфекции является P. aeruginosa, а результат теста на чувствительность к антибиотикам еще не получен, следует начинать эмпирическое лечение с помощью двух антибиотиков, обладающих высокой активностью против синегнойной палочки.
  2. При эмпирическом лечении следует избегать назначения антибиотиков, которые больной недавно уже получал.
  3. Если уже получены результаты антибиотикограммы, можно назначать комбинированную антибиотикотерапию или монотерапию. При тяжелых инфекциях, таких как нозокомиальная пневмония, септический эндокардит, бактериемия у больных с нейтропенией, сепсис, мы отдаем преимущество одновременному назначению двух антибиотиков. Хотя такой подход, как правило, позволяет избежать резистентности или не помочь в случае ее развития во время лечения, благодаря ему повышается вероятность, что больной получает как минимум один препарат, к которому бактерии будут чувствительны даже при развитии резистентности.
  4. При монотерапии следует избегать назначения аминогликозидов, фторхинолонов и имипенема (Тиенама).
  5. При комбинированном лечении следует сочетать антипсевдомонадные β-лактамы (например, пенициллины широкого спектра действия, цефалоспорины, азтреонам, карбапенем) с аминогликозидами или фторхинолоны с пенициллинами широкого спектра действия. В целом следует избегать комбинации двух β-лактамов.
  6. Пациентам с полирезистентными штаммами P. aeruginosa можно назначать колистиметат, хотя данный препарат является токсичным.

При подготовке статьи использовались также следующие материалы:

Синегнойная палочка

Род Pseudomonas относят к семейству Pseudomonadaceae (класс Gammaproteobacteria, тип Proteobacteria), который содержит более 20 видов. Одни из них являются естественными обитателями почвы и воды и поэтому играют огромную роль в круговороте веществ в природе. Другие виды играют значительную роль в патологии человека, животных и растений.

Псевдомонады — грамотрицательные неферментируюшие бактерии, к которым относятся представители рода Pseudomonas, типовой вид — Pseudomonas aeruginosa (синегнойная палочка), которая является возбудителем многих гнойно-воспалительных заболеваний, а также некоторые другие виды. Pseudomonas aeruginosa (синегнонная палочка)

Свое название бактерии получили за характерное сине-зеленое окрашивание гнойного отделяемого, которое было впервые описано А. Люкке в 1862 г. Однако в чистой культуре возбудитель был выделен С. Жессаром лишь в 1К82 г. P. aeruginosa относится к семейству Pseudomonadaceae.

Биохимические особенности синегнойной палочки

Псевдомонады — грамотрицательные подвижные прямые палочки размером 1-3 мкм, расположенные одиночно, попарно или в виде коротких цепочек. Подвижность синегнойных палочек обеспечивается наличием одного, редко двух полярно расположенных жгутиков (мопотрихи или амфитрихи). Спор не образуют, имеют пили IV типа (фимбрии). При определенных условиях могут продуцировать капсулоподобную внеклеточную слизь полисахаридной природы. Встречаются также так называемые мукоидные штаммы, образующие повышенное количество слизи. Данные бактерии выделяются чаще всего из мокроты больных муковисцидозом.

Все псевдомонады — облигатные аэробы, которые хорошо растут на простых питательных средах. На жидкой питательной среде бактерии образуют характерную серовато-серебристую пленку на поверхности. На кровяном агаре вокруг колоний синегнойной палочки наблюдаются зоны гемолиза, для выделения чистой культуры синегнойной палочки применяют селективные или дифференциально-диагностические питательные среды с добавлением антисептиков — малахитового агара с добавлением бриллиантового зеленого или ЦПХ-агара с ацетамидом. Оптимальная температура роста 37 °С, однако синегнойная палочка способна расти и при 42 °С, что позволяет отличать ее от других псевдомонад. Колонии синегнойной палочки гладкие округлые суховатые или слизистые (у капсульных штаммов). При культивировании па плотных питательных средах P. aeruginosa продуцирует своеобразный сладковатый запах жасмина, земляничного мыла или карамели. Характерным биологическим признаком бактерий вида P. aeruginosa является также их способность синтезировать водорастворимые пигменты, окрашивающие в соответствующий цвет повязки больных или питательные среды при их культивировании, Чаще всего они вырабатывают феназиновый пигмент — пиоцианин сине-зеленого цвета, но могут образовывать и зеленый флюоресцирующий в УФ-лучах пигмент флюоресцеин (пиовердин), а также красный (пиорубин), черный (пиомеланин) или желтый (оксифеназин).

Синегнойная палочка не ферментирует глюкозу и другие углеводы, однако для получения энергии способна их окислять. Для дифференциальной диагностики, позволяющей отличать псевдомонады от других грамогрицательных палочек, применяют OF-тест (тест окисления/ферментации глюкозы) на специальной среде. Для этого чистую культуру псевдомонад засевают в две пробирки, одну из которых затем инкубируют в аэробных условиях, а другую — в анаэробных. Псевдомонады способны только окислять лактозу, поэтому цвет индикатора меняется только в пробирке, выдержанной в аэробных условиях. P. aeruginosa восстанавливает нитраты в нитриты, а также обладает протеолитической активностью: разжижает желатин, гидролизует казеин. Синегнойная палочка имеет каталазу и цитохромоксидазу.

Многие штаммы синегнойной палочки продуцируют бактериоцины, называемые пиоцинами, которые обладают бактерицидными свойствами. Пиоцинотипирование штаммов синегнойной палочки применяют для эпидемиологического маркирования и внутривидовой идентификации P. aeruginosa. С этой целью определяют спектр пиоцинов, выделяемых исследуемым штаммом, или его чувствительность к пиоцинам других псевдомонад.

Антигенные свойства синегнойной палочки

Синегнойная палочка имеет сложную антигенную структуру, обусловленную наличием О- и Н-антигенов. ЛПС клеточной стенки является типоспецифическим термостабильным О-антигеном и используется для серотипирования штаммов P. aeruginosa. Термолабильный жгутиковый Н-антиген является протективным, и на его основе получены вакцины. На поверхности клеток синегнойной палочки обнаружены также антигены пилей (фимбрий). Кроме того, P. aeruginosa продуцирует целый ряд внеклеточных продуктов, обладающих антигенными свойствами: экзотоксин А, протеазу, эластазу, внеклеточную слизь.

Патогенность синегнойной палочки

Одним из главных факторов патогенности синегнойной палочки и других псевдомонад является О-антиген — липополисахарид клеточной стенки, механизм действия которого такой же, как у других грамотрицательных бактерий.

P. aeruginosa обладает разнообразными факторами патогениости, которые вовлечены в развитие синегнойной инфекции. Среди наиболее важных из них выделяют следующие.

Факторы адгезии и колонизации — пили iV типа (фимбрий) и внеклеточная (экстрацеллюлярная слизь) P. aeruginosa.

Токсины

ЛПС наружной мембраны клеточной стенки P. aeruginosa обладает свойствами эндотоксина и участвует в развитии лихорадки, олигурии, лейкопении у больных.

Экзотоксин А синегнойной палочки является питотоксином, который вызывает глубокие нарушения клеточного метаболизма в результате подавления синтеза белка в клетках и тканях. Подобно дифтерийному токсину, он является АДФ-рибозилтрансферазой, которая ингибирует фактор элонгации EF-2 и поэтому вызывает нарушение синтеза белка. Также доказано, что экзотоксин А наряду с протеазой подавляет синтез иммуноглобулинов и вызывает нейтропению. Экзотоксин А продуцируется в неактивной форме в виде протоксина и активируется при участии различных ферментов внутри организма. Экзотоксин А обладает протективными свойствами, i.e. антитела к нему защищают клетки хозяина от его повреждающего действия, а также препятствуют развитию бактериемии и синегнойного сепсиса.

Экзотоксин S (экзотзим S) обнаруживается только у высоко вирулентных штаммов синегнойной палочки. Механизм его повреждающего действия на клетки пока неясен, однако известно, что инфекции, обусловленные экзоэнзим-3-продуцирующими штаммами синегнойной палочки, нередко заканчиваются летально. Экзотоксины А и S нарушают также активность фагоцитов.

Лейкоцидин также является цитотоксином с выраженным токсическим воздействием на гранулоциты крови человека.

Энтеротокин и факторы проницаемости играют определенную роль и развитии местных тканевых поражений при кишечных формах синегнойной инфекции, вызывая нарушения водно-солевого обмена.

Ферменты агрессии

P. aeruginosa продуцирует гемолизины двух типов: термолабильную фосфолипазу С и термостабильный гликолипид. Фосфолипаза С разрушает фосфолипиды в составе сурфактантов на альвеолярной поверхности легких, вызывая развитие ателектазов (бронхоэктазов) при патологии респираторного тракта.

Нейраминидаза также играет важную роль в патогенезе бронхо-легочных заболеваний синегнойной этиологии и муковисцидоза, так как участвует в колонизации муцина респираторного тракта.

Эластаза, а также другие протеолитические ферменты синегнойной палочки и экзотоксин А вызывают кровоизлияния (геморрагии), деструкцию тканей и некроз в очагах поражения при инфекциях глаз, пневмонии, септицемии синегнойной этиологии.

Резистентность псевдомонад

P. aeruginosa характеризуется довольно высокой устойчивостью к антибиотикам, что объясняется плохой проницаемостью наружной мембраны этих бактерий вследствие врожденного дефекта поринов, а также способностью бактерий синтезировать пенициллиназу.

P. aeruginosa сохраняет жизнеспособность в условиях почти полного отсутствия источников питания: она хорошо сохраняется в пресной, морской и даже дистиллированной воде. Доказано также, что культуры синегнойной палочки могут сохраняться и даже размножаться в растворах дезинфицирующих средств (например, фурациллина), предназначенных для хранения катетеров и различных медицинских инструментов, промывания ран в ожоговых и хирургических стационарах.

В то же время P. aeruginosa чувствительна к высушиванию, действию хлорсодержащих дезинфицирующих препаратов и легко инактивируется при воздействии высоких температур (при кипячении, автоклавировании).

Эпидемиология заболеваний , вызванных синегнойной палочкой

Заболевание синегнойной этиологии может развиться в результате аутоинфицирования (эндогенное заражение) или экзогенно. Источником инфекции являются люди (больные или бактерионосители), а также различные естественные резервуары природы (почва и различные пресные и соленые водоемы). Установлено, что около 5-10% здоровых людей являются носителями различных штаммов P. aeruginosa (они в норме колонизируют кишечник) и около 70% пациентов, находящихся в стационаре. Псевдомонады также встречаются повсеместно: в водопроводных и вентиляционных системах, на фруктах и овощах, комнатных растениях, на поверхности мыла, щеглах для мытья рук, полотенцах, в дыхательных аппаратах и т.д. Поэтому синегнойную инфекцию можно считать сапроантропонозом. Механизмы и пути заражения при инфекциях, вызванных синегнойной палочкой, — контактный, респираторный, кровяной, фекально-оральный.

Синегнойная инфекция может возникнуть как у иммунодефицитных лиц с тяжелой сопутствующей патологией (диабет, ожоговая болезнь, лейкоз, муковисцидоз, иммуносупрессия при онкологических заболеваниях и трансплантации органов), так и на фойе нормальной иммунологической реактивности организма. Известно, что адгезивная активность P. aeruginosa усиливается при повышении температуры окружающей среды, поэтому посещение бассейна, бани, принятие лечебных ванн также могут спровоцировать синегнойную инфекцию.

Синегнойная палочка является возбудителем внутрибольничных (госпитальных) инфекций, т.е. заболеваний, возникающих у людей, находящихся на лечении в стационаре. Заражение синегнойной инфекцией в клинике может быть связано с медицинскими манипуляциями (катетеризация мочевого пузыря, эндоскопическое исследование, промывание ран, перевязка, обработка антисептиками ожоговой поверхности, применение аппарата для искусственной вентиляции легких и др.), когда инфицирование происходит через грязные руки персонала, инструменты, на поверхности которых микроб образует биопленку, или с использованием контаминированных растворов.

Синегнойные палочки обычно проникают в организм человека через поврежденные ткани. Прикрепляясь, они заселяют раневую или ожоговую поверхность, слизистые оболочки или кожу человека и размножаются. При отсутствии у человека иммунных механизмов против синегнойной инфекции локальный процесс (инфекция мочевыводящих путей, кожи, респираторного тракта) может стать распространенным (генерализованным). Бактериемия приводит к распространению возбудителя и развитию сепсиса, часто вызывающего формирование вторичных гнойных очагов инфекции. При воздействии факторов патогенности (экзотоксинов, ферментов агрессии) происходит нарушение функционирования органов и систем и могут развиться тяжелые осложнения — синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, шок, а также респираторный дистресс-синдром.

Симптомы заболеваний

Синегнойная палочка вызывает гнойно-воспалительные заболевания различной локализации: раневые инфекции, ожоговую болезнь, менингиты, инфекции мочевыводящих путей, кожи, заболевания глаз, некротическую пневмонию, сепсис и др. Летальность от синегнойного сепсиса достигает 50%.

В сыворотке крови здоровых людей, а также переболевших инфекциями синегнойной этиологии обнаруживают антитоксические и антибактериальные антитела, однако их роль в защите от повторных заболеваний мало изучена.

Диагностика заболеваний, вызванных синегнойной палочкой

Основным методом диагностики является бактериологическое исследование. Материалами для исследования служат кровь (при септицемии), спинномозговая жидкость (при менингите), гной и раневое отделяемое (при инфицированных ранах и ожоговых поражениях), моча (при инфекциях мочевыводяших путей), мокрота (при инфекциях респираторного тракта) и др. Бактериоскопия мазков из исследуемого материала малоинформативна. При идентификации P. aeruginosa учитывают характер их роста на ЦПХ-агаре, пигментообразование, наличие характерного специфического запаха культуры, положительный питохромоксидазиый тест, выявление термофильности (рост при 42 °С), способность окислять глюкозу в OF-тесте. Для внутривидовой идентификации бактерий проводят серотипирование, пиопинотипирование, фаготипирование.

Серологический метод исследования направлен на обнаружение специфических антител к антигенам синегнойной палочки (обычно экзотоксину А и ЛПС) с помощью РСК, РПГА опсоно-фагоцитарной реакции и некоторых других тестов.

Лечение заболеваний, вызванных синегнойной палочкой

Для лечения синегнойной инфекции применяют антибиотики, причем рекомендуется комбинирование препаратов из разных групп. Антимикробную терапию назначают только после определения антибиотикограммы. В экстренных случаях антибиотики применяют эмпирически.

Для лечения тяжелых форм синегнойной инфекции используют также гипериммунную плазму, полученную из крови добровольцев, иммунизированных поливалентной корпускулярной синегнойной вакциной.

При местном лечении инфекций кожи (трофических язв, эктиме, ожоговых ран), вызванных P. aeruginosa, применяют антисинегнойный гетерологичный иммуноглобулин, получаемый из сыворотки крови баранов, гипериммупизированных взвесью культур синегнойных палочек 7 различных иммунотипов, убитых формалином.

Для лечения гнойных инфекций кожи, абсцессов, термических ожогов, осложненных синегнойной инфекцией, циститов, маститов и других заболеваний синегнойной этиологии (кроме сепсиса) можно применять синегнойный бактериофаг (бактериофаг пиоциансус) или поливалентный жидкий пиобактериофаг.

Профилактика

Эффективная стерилизация, дезинфекция и антисептика, а также соблюдение правил асептики являются основными мерами неспецифической профилактики синегнойной инфекции в стационаре. План профилактических мероприятий обязательно должен включать контроль за обсемененностью внешней среды (воздух, различные предметы, инструменты и аппаратура), соблюдение правил личной гигиены.

С целью неспецифической профилактики гнойно-воспалительных заболеваний пациентам с ослабленным антиинфекционным иммунитетом рекомендуется назначать иммуномодуляторы.

Для создания активного иммунитета против синегнойной инфекции применяют вакцины. В настоящее время разработаны вакцины из ЛПС синегнойной палочки, полисахаридные субкорпускулярные (химические) вакцины, рибосомные вакцины, препараты из жгутиковых антигенов P. aeruginosa и компонентов внеклеточной слизи, а также анатоксины из внеклеточных протеаз и экзотоксина А. В России применяются поливалентная корпускулярная синегнойная вакцина (из 7 штаммов P. aeruginosa) и стафилопротейно-синегнойная вакцина.

Активная иммунизация против инфекций, вызываемых P. aeruginosa показана больным из групп риска (больным с муковисцидозом, диабетом, а также иммунодефицитным лицам). Однако в связи с тем, что иммунный ответ на вакцинные препараты у людей с иммунодефицитами бывает поздним и не всегда полноценным. большое значение придается комбинированию методов активной и пассивной иммунизации.

ПОХОЖИЕ СТРАНИЦЫ:

  1. Палочка инфлюэнцы
  2. Эшерихиозы (род Escherichia, Е. coli), кишечная палочка
  3. Колибактерии
  4. Везикулопустулез
  5. Сепсис
  6. Ароматические палочки (благовония)
  7. Флегмона
  8. Кольпит
  9. МУЖСКИЕ БОЛЕЗНИ
  10. Возбудитель сибирской язвы

АЮРВЕДА ИЗ ИНДИИ ДЛЯ ЗДОРОВЬЯ И КРАСОТЫ ПО МИНИМАЛЬНЫМ ЦЕНАМ! БОЛЬШОЙ АССОРТИМЕНТ В НАЛИЧИИ И ПОД ЗАКАЗ

Читайте также:  Зуд кожи на шее, спине, ногах и других областях тела причины раздражения кожи и домашние средства ле
Ссылка на основную публикацию
Синдактилия — причины, симптомы, диагностика и лечение
Генетические отклонения великих людей Природа заложила в человека защитный механизм для сохранения своего рода отвергать все уродливое, то есть отличающееся...
Симптомы и лечение паралича
Паралич, парез и другие нарушения двигательных функций. Как восстанавливается парализованная рука после инсульта? Нарушение работы мышц при инсульте – это...
Симптомы и методы лечения кисты яичника у девочек — клиника «9 месяцев»
Киста яичника Мой блог Интересное Бесплодие – инструкция для пациентов Ниже я представляю текст обзора литературы из моей диссертационной работы...
Синдром Дауна признаки, причины, статистика
Синдром Дауна Аномалия хромосом у новорожденного как причина возникновения синдрома Дауна. Диагностика заболевания в период новорожденности, физические и эндокринные нарушения...
Adblock detector